近日，北京大学第三病院呼吸与危重症医学科陈亚红教授团队联结北京大学基础医学院王凯研究员团队，在呼吸界限泰斗期刊European Respiratory Journal在线发表题为“Lung-Targeted HGF mRNA Restores Alveolar Structure in Experimental Emphysema”的研究论文。

该研究围绕肺气肿肺泡结构破裂及缔造不及这一问题，系统分析了肝细胞孕育因子（hepatocyte growth factor，HGF）/c-Met信号在肺气肿进展经过中的变化，并构建HGF mRNA 脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，LNPs）肺靶向寄递战略。研究完满炫夸，肺靶向寄递HGF mRNA可改善肺气肿动物模子中的肺功能和肺泡结构，并在东谈主源肺类器官和血管类器官中炫夸出促进肺泡上皮再生和血管微环境重建的作用。

肺气肿是慢性结巴性肺疾病（简称慢阻肺病）的进击类型，主要发扬为肺泡壁破裂、肺泡腔十分扩大和肺弹性回缩力下落。肺泡结构受损后，气体交换功能下落，患者可出现气短、行径耐量下落等发扬。现在临床挽救主要用于缓解症状、减少急性加剧和减慢疾病进展，而针对已酿成肺泡结构破裂的缔造性挽救仍较有限。

HGF是一种参与组织缔造的进击孕育因子，其经典受体为c-Met。研究团队率先诈骗全球数据库、临床肺组织样本以及肺气肿动物模子，分析HGF/c-Met信号在慢阻肺病及肺气肿中的变化。完满炫夸，HGF抒发呈现与疾病阶段关连的动态变化：在抽烟和较轻疾病阶段，肺组织HGF抒发代偿性升高；而跟着慢阻肺病及肺气肿进展，HGF抒发彰着下落。进一步分析炫夸，HGF主要开首于肺间质细胞，尤其是成纤维细胞，而其受体c-Met主要抒发于肺上皮细胞。上述完满请示，肺气肿进展经过中可能存在内源性缔造信号不及，HGF/c-Met信号变化可能与肺泡结构缔造才调下落相关。

在明确HGF缔造信号变化后，研究团队进一步构建HGF mRNA LNPs肺靶向寄递系统。mRNA可在细胞内领导目的卵白良晌抒发，而LNPs可算作寄递载体，将mRNA寄递至目的组织。研究团队诈骗SM102脂质纳米颗粒寄递体系制备HGF mRNA LNPs。完满炫夸，气谈内给药后，mRNA抒发主要局限于肺组织，外周器官未见彰着脱靶信号。进一步细胞定位分析炫夸，SM102 LNPs可被多种肺部细胞接管并介导mRNA抒发，其中肺泡上皮细胞、气谈上皮细胞和成纤维细胞中信号较为彰着。研究团队还优化了雾化寄递状貌。与气谈内给药比拟，雾化寄递可获取更粗造的肺内散播，并延迟肺内HGF卵白抒发时分。

研究团队分裂遴荐弹性卵白酶诱骗和恒久香烟烟雾表露诱骗的两种肺气肿小鼠模子，评价HGF mRNA LNPs的挽救效果。在弹性卵白酶诱骗的肺气肿模子中，HGF mRNA LNPs挽救后，小鼠肺功能目的改善，肺泡腔扩大和肺泡结构破裂减轻。与重组HGF卵白比拟，HGF mRNA LNPs在改善肺功能和肺泡结构方面炫夸出更彰着效果。在恒久香烟烟雾表露诱骗的肺气肿模子中，雾化寄递HGF mRNA LNPs通常可改善肺功能，减轻肺泡终止破裂、炎症细胞浸润和肺泡腔扩大，并缩小炎症因子抒发和细胞凋一火水平。

为进一步分析HGF mRNA LNPs阐明作用的细胞机制，研究团队开展单细胞测序分析。完满炫夸，HGF mRNA LNPs挽救后，世界杯下单平台肺组织上皮细胞群发生重塑，Ⅱ型肺泡上皮细胞（AT2细胞）增殖过头向Ⅰ型肺泡上皮细胞（AT1细胞）分化经过被激活。AT2细胞是肺泡上皮缔造中的要害细胞，具有增殖并向AT1细胞分化的才调。上述完满请示，HGF mRNA LNPs可促进AT2细胞参与肺泡上皮缔造。研究团队进一步诈骗肺气肿患者开首肺类器官进行考证。完满炫夸，HGF处置可进步肺类器官酿奏凯率和球体直径，并加多AT2细胞及增殖性AT2细胞比例，复古HGF对东谈主源肺泡上皮再生的促进作用。

肺泡结构缔造不仅触及上皮细胞，也与局部微血管和间质复古结构相关。研究炫夸，HGF mRNA LNPs挽救后，肺泡区域CD31阳性毛细血管结构愈加有序，肺泡间质复古环境得到改善。为进一步考证HGF对血管结构的影响，研究团队诈骗东谈主源血管类器官进行施行。完满炫夸，HGF可增强血管集结酿成，并促进内皮—平滑肌结构重建。该完满请示，HGF mRNA LNPs可能同期作用于肺泡上皮缔造和肺泡微环境重建。

机制研究炫夸，HGF可激活AKT-GSK3β-β-catenin/WNT再生信号通路。WNT信号是调控AT2细胞增殖和分化的进击通路。使用AKT遏止剂后，HGF对WNT信号的激活作用消弱，肺类器官酿奏凯率和球体直径也随之下落。上述完满标明，AKT-GSK3β-β-catenin/WNT轴参与HGF介导的肺泡上皮再生经过。

研究团队对HGF mRNA LNPs进行了短期、恒久和重迭给药安全性评价。完满炫夸，HGF mRNA LNPs挽救未引起彰着血液学和生化目的十分，也未不雅察到彰着肺外器官毒性。12个月恒久不雅察和重迭给药施行中，未发现握续性十分增殖、上皮—间充质转换、蕴蓄毒性或彰着肺组织毁伤。此外，该挽救并未加剧肺血管或气谈重塑。

围绕本研究，团队已获取两项国度发明专利授权：“一种编码东谈主 HGF 的核酸过头应用，ZL 202211345337.7”和“一种 HGF mRNA LNP 在制备用于挽救肺气肿的药物中的应用，ZL 202411371052.X”。上述专利掩饰了从HGF分子研究、mRNA寄递体系构建到肺气肿挽救应用的要害时事。

综上，该研究揭示了肺气肿进展经过中HGF/c-Met缔造信号的动态变化，并考证了肺靶向寄递HGF mRNA改善肺泡结构和肺功能的作用。研究完满为肺气肿再生缔造挽救提供了新的施行依据。

北京大学第三病院呼吸与危重症医学科陈典博士为本文寂然第一作家，北京大学第三病院呼吸与危重症医学科陈亚红教授和北京大学基础医学院王凯研究员为本文共同通信作家。该研究得到国度当然科学基金要紧方法课题、国度当然科学基金国外联接与调换方法、国度当然科学基金面上方法、国度要点研发决议、北京市当然科学基金京津冀基础研究联接专项、北京大学医学部交叉平台配置方法等多项国度级和省部级课题复古。

作家先容

陈亚红

北京大学第三病院呼吸与危重症医学科教授、主任大夫、博士生导师、博士后联接导师，现任北京大学第三病院呼吸与危重症医学科副主任、北京大学医学部慢性气谈疾病中心副主任、科研伦理概括办公室主任。恒久从事慢性气谈疾病、呼吸系统疑难危重症及临床研究才调配置使命，现任ATS MECOR课程联结主任，并担任中华医学会呼吸病学分会肺功能学组（筹）副组长、中国健康促进与栽植协会数字健康分会主任委员等学术职务。承担多项国度级及省部级科研方法，曾获北京市科技新星决议、栽植部新世纪优秀东谈主才复古决议复古，关连后果获北京市科技杰出三等奖和中华医学科技奖三等奖。

王凯

博士，北京大学基础医学院生理学与病理生理学系研究员、博雅后生学者、血管稳态与重构寰宇要点施行室PI。恒久勤恳于于高度仿真和疾病特异血管类器官模子构建，围绕细胞红运调控、血管化类器官、疾病模拟和细胞挽救等目的开展原创性研究。先后主握国度当然科学基金委原创探索、后生B类、培育、面上方法，科技调动2030要紧方法课题及北京市杰青、科技新星等多项课题。获中国细胞生物学学会干细胞不凡后生研究员、中国生理学会张锡钧奖和Wiley新锐科学家奖等荣誉。

陈典

北京大学第三病院呼吸与危重症医学专科博士，师从陈亚红教授。主要研究目的为慢阻肺病、肺气肿再生缔造及呼吸系统疾病转换医学研究2026FIFA世界杯下单平台官网，参与多项国度级及省部级科研方法，以第一作家或共同第一作家身份发表多篇SCI学术论文，关连研究后果发表于European Respiratory Journal等期刊，并在CTS、ATS等国表里大会进行理论、壁报展示。